中美團隊抗疫 從蝙蝠找到新冠病毒抑制劑

北京清華大學結構生物學高精尖創新中心、杜克-新加坡國立大學醫學院、大陸疾控中心、大陸中科院動物研究所、美國杜克大學研究團隊,於3月31日聯合在論文預印本網站「BioRxiv」發表了一項最新研究,「Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy」。該研究尚未經同行評議。

根據大陸《澎湃新聞網》引述《騰訊新聞》的報導,研究團隊通過對蝙蝠細胞的兩萬多個基因進行系統全面的篩查,確定了數十個病毒複製所依賴的關鍵蝙蝠基因,發現了一個共同的新的宿主基因MTHFD1。進一步的研究發現蝙蝠細胞的MTHFD1表達水平比人類相應組織的細胞要低很多,這可能和蝙蝠適應飛行生活的生理變化有關。研究團隊最終發現宿主蛋白MTHFD1的抑制劑carolacton可有效抑制新冠病毒複製。

他們認為,該研究成果不僅能有助於新冠病毒藥物研發,對抗疫情,更為人類未來抗擊突發病毒流行打下基礎。

清華大學結構生物學高精尖創新中心譚旭研究員和杜克-新加坡國立大學醫學院王林發教授為論文的共同通訊作者。清華大學藥學院博士生崔進、博士后葉倩、杜克-新加坡國立大學醫學院Danielle Anderson、中國疾控中心黃保英博士為論文的並列第一作者。該研究還得到了中國疾控中心譚文杰研究員、中科院動物所周旭明研究員、美國Duke大學的So Young Kim教授的幫助。

此外,譚旭實驗室的這項工作由清華大學疫情防控科技攻關應急專項課題,北京市結構生物學高精尖創新中心、清華-北大生命科學聯合中心和國家自然基金委優秀青年基金聯合資助。

論文中提到,蝙蝠是伊波拉病毒、SARS-CoV、MERS-CoV、亨尼巴病毒屬和新冠病毒等病毒的天然宿主。研究團隊試圖從蝙蝠基因組分析入手,使用領先的功能基因組學方法,系統地尋找病毒生命周期依賴的宿主因子,通過理解病毒-宿主因子的相互作用的分子機制來尋找新的抗病毒藥物靶點。

蝙蝠為何百毒不侵?

雖然蝙蝠可以攜帶多種致病病毒,但是這些病毒卻不會對蝙蝠造成明顯的症狀。蝙蝠對病毒的高度耐受性可能也是其能攜帶傳播多種病毒的重要原因。

中科院武漢病毒研究所研究員周鵬曾在接受澎湃新聞記者(www.thepapr.cn)採訪時表示,「從免疫學角度來說,蝙蝠的免疫系統還是很獨特的,它是唯一一個會持續飛行的哺乳動物,飛行這種能力就造成它很多基因和人或者其他哺乳動物的基因不一樣,這些不一樣的基因很多就是和抗病毒、免疫系統相關的。」

周鵬等人此前也證實,蝙蝠體內總是保持了一定量的干擾素表達。干擾素是一個很關鍵的抗病毒蛋白,如果它在身體中總是保持「低量」,就相當於動物本身具有「全天候保護」的防御機制。

總體來說,研究團隊通過對蝙蝠細胞的兩萬多個基因進行系統全面的篩查,確定了數十個病毒復制所依賴的關鍵蝙蝠基因。這些基因在蝙蝠和人類中功能是保守的,但是基因表達水平的物種差異可能決定了病毒感染的不同的病理結果。

發現抑制劑carolacton

研究團隊進一步發現,RNA病毒包括腮腺炎病毒、馬六甲病毒、寨卡病毒等都對MTHFD1的缺失非常敏感,而MTHFD1的抑制劑carolacton對於上述病毒的復制有非常強的抑制作用。這個現象在蝙蝠和人類細胞都很顯著。

Carolacton是一種天然產物,被作為抗生素候選分子用于抑制細菌的菌膜生成。令人欣喜的是,通過與大陸疾控中心合作,研究團隊發現carolacton也能有效的抑制新冠病毒在人體細胞中的復制,而且抗病毒有效濃度遠遠低于細胞毒性濃度,展示出了良好的成藥性。

蝙蝠的基因篩查導致了MTHFD1這個全新的抗病毒藥物靶點及carolacton這個抗病毒小分子的發現。這個結果也提示我們可以從研究蝙蝠的病毒感染機制中學習到如何應對病毒感染。

蝙蝠細胞的全基因組CRISPR篩選找到一個RNA病毒復制的關鍵宿主因子MTHFD1,其抑制劑carolacton能有效抑制新冠病毒在靈長類動物細胞系中的復制。

據悉,研究團隊后續將在動物感染模型上進一步對carolacton及其衍生物的抗病毒功能進行臨床前測試,希望能將其作為一種廣譜抗病毒藥物早日推向臨床。MTHFD1相關的基因對病毒的影響及其藥物靶向的研究也有望提供更多的候選藥物分子。

(中時電子報 丁世傑)