突破!微型核糖核酸有潛力解決「漸凍症」

中央研究院分子生物研究所陳俊安副研究員與研究團隊發現,一組微型核糖核酸(microRNA),稱之為mir-17~92,在四肢運動神經元的表現量特別高,卻在漸凍症小鼠發病前顯著減少。

此為全球首次發現mir-17~92具有作為預測漸凍症發病的生物標記,可改善漸凍症小鼠病徵,此實驗結果已申請專利,有助於未來以基因治療漸凍症標靶藥物的研發。
該研究成果已於今年5月30日刊登於國際期刊《細胞:幹細胞》(Cell Stem Cell)。

由於目前漸凍症患者發病後平均壽命僅二至五年,若將mir-17~92的基因治療應用於人體上,可望為漸凍症治療帶來一道曙光。此研究發現mir-17~92與漸凍症發病的關聯性,也為「解凍」漸凍症的致病機制往前推進了一步。

漸凍症是一種運動神經元退化導致的疾病,從控制四肢的運動神經元開始發病。患者初期因為感到手腳無力而就醫,但此時體內的運動神經元已開始出問題並迅速退化,短期內便無法行走或靈活使用雙手,最後只能漸漸躺臥在輪椅中,大多死於呼吸衰竭。

此次發現的漸凍症致病機轉,奠基於陳俊安先前的基礎研究成果,他發現小鼠胚胎裡的mir-17~92大量表現於中樞神經系統裡控制四肢肌肉的運動神經元。由於PTEN蛋白質累積在運動神經元細胞核,導致細胞退化死亡。

mir-17~92可抑制PTEN蛋白質的表現量,阻擋蛋白質進入細胞核中,進而保護運動神經元存活,阻止控制四肢的運動神經細胞凋零。

陳俊安研究團隊透過實驗發現,當小鼠胚胎的運動神經元失去mir-17~92時,因無法抑制PTEN的表現量,導致PTEN增高並進入細胞核裡,造成控制四肢肌肉的運動神經元死亡。

此篇研究為驗證mir-17~92是否也在漸凍症的運動神經元退化上扮演關鍵角色,陳俊安採用多種生物模式系統做病理驗證,包括小雞胚胎、SOD1G93A 漸凍症小鼠以及其幹細胞分化之運動神經元、漸凍症患者的誘導性多功能幹細胞所衍生之運動神經元(iPSC~MNs)等,觀察mir-17~92的作用與表現後,均得到一致的結果。

陳俊安解釋,原本應該大量表現於四肢運動神經元的mir-17~92,在漸凍症小鼠發病(四肢運動神經元死亡)前會顯著減少,導致PTEN逐漸累積在細胞核中,最後細胞退化死亡。

令人振奮的是,研究團隊將SOD1G93A漸凍症小鼠體內的mir-17~92表現量提高,發現可以延緩小鼠癱瘓的時間,顯著增進其運動能力,小鼠壽命也平均延長14%。

你可能還喜歡