丁照棣:跟著好奇心寫下基因編輯的序曲

孟德爾遺傳學的再發現為20世紀展開了新頁,科學家們很快的摸索到基因與功能的連結,20世紀中葉之後隨著DNA雙螺旋的發表、重組DNA技術的建立,我們似乎逐漸觸及到遺傳密碼的邊緣。遺傳學家與分子生物學家的共同夢想是破解基因密碼。第一個劃時代的跨國合作計畫──「人類基因體定序」在20世紀的最後一個10年華麗登場,逐步完成的「基因解碼」工作引導許多年輕科學家投入閱讀基因解碼的工作。基因解碼的第一步是完整的將人類基因組染色體的遺傳資訊完整呈現、再來是基因註釋,完整的註釋至少包含蛋白質編碼區、完整轉譯區間、到非編碼區的基因調控區段,當凡特和柯林斯同時宣布「人類基因體」閱讀完成的時候,我們對染色體上的編碼區的了解區區可數,大規模的「基因解碼」工作才正式展開。

「基因解碼」可以涵蓋的層面很廣,對基因的完整了解除的功能區的標示外,最重要的還有基因在細胞裡或個體上的功能,傳統遺傳學家,通常藉由失能突變(loss of function mutation)所呈現的表現型來了解基因的功能,例如:Pax6 基因失能的小鼠眼睛會出現問題,科學家可以藉此推斷 Pax6 的功能和眼睛發育有關。人類基因體解碼後,染色體上充滿了功能未知的基因,除了建立基因表達圖譜和蛋白質結構之外,如何有效率的建立失能突變或是基因剔除是解碼基因功能的第一步。2012年的春天,我和一位同行聊到基因剔除的困難和我在研究上遇到的瓶頸,她請我注意在細菌中的自體免疫(adaptive immunity)機制,她告訴我這將是一個我們研究基因功能的利器。當時的我和我實驗室的學生正在評估將當紅的 TALEN 技術應用在我們的工作上,幾個月之後我們興奮的讀到《科學》刊登了 CRISPR 基因編輯的文章,如同揭開《破解基因碼的人》一書中的描述,CRISPR 技術成為基因編輯的新里程碑。

《破解基因碼的人》一書以珍妮佛.道納為主角貫穿全書,與其說本書是一個科學家的傳記,不如說這是一本描寫 CRISPR 技術發展的科學史。作者以《雙螺旋》和幼年珍妮佛.道納作為開場,書中開始的章節巧妙的將遺傳、基因體計畫的發展嵌入珍妮佛.道納的求學歷程與職涯歷程。CRISPR 技術的肇始是一群對細菌有興趣的基礎科學研究者,例如莫伊卡,在定序古細菌的工作時第一次發現規律重複排列的迴文序列,就對這些序列著迷一頭鑽進一個全新的未知領域。從 1995 年到 2005 年正式發表,莫伊卡的好奇心驅使他成為第一位提出細菌免疫系統的科學家。珍妮佛.道納從一位鑽研 RNA 的結構生物學家,因為同事的合作邀請投入全新的領域嘗試以結構生物學的方式了解 CRISPR 的功能與運作。從莫伊卡、道納到夏彭蒂耶他們都是因為好奇心的驅使一步一步地解開 CRISPR 的神秘面紗,也因為追尋 CRISPR 功能的這趟旅程,讓珍妮佛.道納和夏彭蒂耶將 CRISPR 設計為基因編輯的利器。在CRISPR 基因編輯技術發表之前,科學界已經發展了幾個基因剔除的技術,重要的步驟是在標的基因製造 DNA 雙股斷裂,雖然1972年限制酶的發現促成了重組DNA技術的建立,但是在我們30億鹼基對的基因體中找到獨特的序列去切斷 DNA一直是很難突破的關卡,CRISPR 的出現剛好成為重要的通關密語,在不到一年的時間 CRISPR 基因編輯技術被應用在各種模式與非模式生物的研究,並獲選為 2015 年《科學》期刊的年度突破研究(breakthrough of the year)。

《破解基因碼的人》大部分的篇幅呈現了 CRISPR 基因編輯技術發展中,各個研究團隊既競爭又合作的面向,從學術發表的期程、申請專利的競爭、第一個基因編輯人類胚胎的誕生、到冠狀病毒檢測,作者的生動筆觸牽引著我的每一個神經細胞,我如同閱讀偵探小說般無法中斷。中場作者也用重組 DNA 在 1970 年代造成的震驚與恐慌為背景,烘托出基因編輯技術應用層面的倫理爭議,科學家們一方面欣喜新技術帶來的各項可能,同時也積極的討論與自省該如何設定應用的範疇,當然珍妮佛.道納成為全書的靈魂人物,從一個 RNA 結構生物學家跨足到基因治療的領域,雖然有一些不順遂的小插曲,但全書在2020年諾貝爾獎殊榮為道納和夏彭蒂耶的歷史定位畫下了完美的句點。書中另一個貫穿的佈景是羅莎琳.法蘭克林和她著名的第51號照片,這位隱身在雙螺旋背後的結構生物學者,襯托出同樣是女性結構生物學者珍妮佛.道納的智慧、勇氣、與使命感。

研讀科學發展的同時,我也喜歡作者刻畫科學家性格的方式,書中以專訪與側記等方式描述科學家們的觀點與看法,書中的每一位人物在作者的筆下神靈活現的穿梭在書中,尤其是在結束之前珍妮佛.道納和夏彭蒂耶線上聚會的那一幕,讓我看到因忙碌而日漸生疏的二位好朋友再次踏上合作之路。

今天 CRISPR 在學術研究上逐漸發展成多功能的分子瑞士刀的同時,在醫學上也成功展開各項單基因遺傳疾病的臨床治療,以珍妮佛.道納為首的科學團隊正琢磨著如何師法細菌阻止 COVID-19 的蔓延,這也將是繼冠狀病毒檢測之後,又一項 CRISPR 的重要的應用。《破解基因碼的人》中文版問世的同時,一場以基因編輯主導的猛獁象重建計畫也正如火如荼的展開,CRISPR 帶來的無限可能才正要展開新頁。但是,別忘記了好奇心是這整個重頭戲的開端,基礎研究又再一次的對全人類做出重大貢獻。

破解基因碼的人:諾貝爾獎得主珍妮佛.道納、基因編輯,以及人類的未來

(本文作者丁照棣,國立臺灣大學生命科學系教授。摘自華特.艾薩克森著《破解基因碼的人:諾貝爾獎得主珍妮佛.道納、基因編輯,以及人類的未來》,商周出版提供)


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