以突破性光學成像技術一窺大腦的奧秘

大腦是由近千億個神經細胞集合而成,是動物體中最重要的器官,但這些神經元細胞如何藉由彼此之間的連結與交互作用,而產生思考決策等高階功能,科學家絞盡腦汁還是沒有找到答案。

且以次微米解析度對整個模式動物大腦進行成像也一直還是艱鉅的任務,許多研究僅限於特定的腦區數據,限制了對腦神經科學重要領域的系統研究,例如神經迴路、腦圖譜和神經退化研究。整合光學顯微鏡、組織標記及電腦成像分析三大技術領域於中樞神經系統的研究正被用來破解由複雜的細胞型態互相連結的3D腦神經細胞網絡。根據工研院產科國際所報告指出,全球顯微鏡市場將從2019年的63億美元增長到2024年82億美元,在預測期間內的複合年增長率為5.5%。

根據顯微鏡相關產品分類,市場大致可分為顯微鏡設備本身、應用軟體和顯微鏡周邊配件。根據顯微鏡類型,可以分為光學顯微鏡 (optical microscopes)、電子顯微鏡 (electron microscopes)、掃描式探針顯微鏡 (scanning probe microscope)和其他顯微鏡,其中又以光學顯微鏡佔據全球最大顯微鏡市場。因為共軛焦和數位顯微鏡在生醫研究領域、材料科學及半導體研發的應用不斷增加,推動未來幾年對顯微鏡的需求,尤其在腦神經研究領域,對先進的顯微鏡成像技術突破有急切的需求。

在科技部「以疾病為導向之腦與心智科學專案研究計畫」及「台灣腦科技發展及國際躍升計畫(108-110)」的支持下,臺大物理系朱士維教授成立跨領域團隊,結合臺大物理系、清大電機系、清大工科系、交大光電學院等先進技術,以及鏈結捷絡生物科技以實現後續產業化之可能,共同研發「新穎光學顯微鏡成像技術平台」。

目前整個研究團隊在科技部台灣腦科技計畫的支持下,持續發展最新的光學技術,並與由科技部支持之清大生命科學院江安世院士帶領的「腦科學研究特色中心」建立緊密合作關係,期待未來能夠實現功能性全腦連結體(connectome)觀察。亦即能夠以具備毫秒等級高時間解析度、次微米到奈米間高空間解析度、以及釐米等級高穿透深度的高規格影像技術,觀察果蠅活體全腦中每一個神經細胞在學習與記憶時的動態連結,以解開大腦運作的奧秘。

不僅如此,這些新穎的光學顯微鏡技術還有機會可以作為未來偵測腦部病變的工具,例如阿茲海默症(Alzheimer’s Disease)在病理學上已知其關鍵是因為蛋白質異常堆積影響了整個大腦功能中的多種神經元細胞網絡。若能搭配適當的標定,讓β澱粉樣蛋白(Aβ)或過度磷酸化的Tau蛋白組成的蛋白沉積體表現螢光,光學顯微技術也可能開發成伴隨式診斷以評估實驗動物或是患者對於潛在新療法的反應。其平台不僅具有超高速、高空間解析度,並藉由研究與人腦神經網路運作機制類似的模式動物果蠅試圖解析人腦的奧秘,已經能夠觀察到果蠅腦中單一神經細胞的電生理動態行為。跨領域團隊相關創新成果包括有:

  1. 2019年發表在光學領域重要期刊Optics Letters,並被評選為必讀文章”毫秒雙光子緞帶成像技術以用於模式動物功能連接體研究”,發展出全球首款能以毫秒解析度觀察活體果蠅全腦三度空間神經動態行為的高速、深組織、大體積光學成像系統。
  2. 2019年發表在iScience,奠基於上述先進成像系統,並自製擴充神經細胞激發系統以解決神經元細胞間密集造成的取像困難,做到全光學式生理學觀察,成功解析果蠅腦中視覺神經迴路上下游間的神經連結強度與時空編碼模式,藉此瞭解神經元密集的腦區運作。團隊突破果蠅腦體積取像困難,使用長波長三光子螢光減少氣管像位差及光散射,改善果蠅活體全腦觀察影像,相關成果於2019年發表在Biomedical Optics Express。
  3. 跨校跨領域結合共軛焦掃描式顯微鏡、定位顯微技術、動物組織澄清技術以及螢光蛋白標定等先進技術,發展出深組織超解析光學技術COOL (Confocal lOcalization deep-imaging with Optical cLearing),以非侵入式方式、奈米等級空間解析度分辨果蠅全腦中彼此交互作用、纏繞或糾結之神經纖維束分布,並找出神經元連結點所在之處,藉此解析神經交互作用上下游關係,並判斷神經連結路徑,相關相關研究貢獻受光學領域頂尖期刊Light: Science and Applications邀請撰寫介紹文稿,不僅展示先進COOL技術也提升臺灣腦科技學術能見度。
朱教授團隊研發的「深組織超解析光學技術」,能將兩條緊密纏結的神經纖維束以高解析度分離開。右下圖為相同神經與組織染色,但以傳統共軛焦影像無法分辨神經纖維的細緻結構。圖/朱教授團隊提供

文/朱士維博士、陳建榮博士共同撰文

朱士維博士,現任國立臺灣大學物理學系教授,主要研究重點為果蠅腦神經細胞動態訊號成像、開發適合用於生物組織光學成像技術的超寬頻超短脈衝光源,及以非線性光學與超高解析度顯微方式探索生物材料的介觀尺度組成模式
陳建榮博士,現任工業技術研究院產業科技國際策略發展所生活與生醫研究組研究員,主要觀測全球生技醫藥與醫療器材產業動向。

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